Luego las victorias en Buenos Aires y Santiago de los independentistas, el Virrey del Perú ordenó un plan de defensa costero entre El Callao y Cobija, enviando fuerzas a cada uno de los puertos y caletas del litoral. Iquique concentró un pequeño destacamento realista que tuvo que hacer frente, en septiembre de ese año, al intento de asalto de un grupo de supuestos insurgentes chilenos, argentinos e ingleses. Atrapados por los realistas poco tiempo después, resultaron ser una banda de salteadores.
El 28 de julio de 1821, José de San Martín declara la independencia del Perú, y todos sus intendencias proclaman su libertad, entre ellas Iquique.
El 15 de abril de 1821, San Martín ordenó el bloqueo de caletas y puertos comprendidos entre los paralelos 15° y 22°30' latitud sur, esto es, desde el puerto de Nazca hasta Cobija. La aldea de Iquique fue sitiada por el bergantín "Belgrano" y tres embarcaciones menores con la orden de cortar todo tipo de aprovisionamiento, perseguir el contrabando al interior y evitar la fuga de realistas.
El bloqueo del puerto se mantuvo hasta noviembre de 1822, cuando se produjo el desembarque de parte del ejército libertador, siendo recibidos por los pocos pobladores residentes con demostraciones del "gozo más puro y sincero", luego de sufrir, durante el tiempo que duró el bloqueo, continuos abusos y saqueos por parte del ejército realista. El desembarco daría también al Perú sus primeros héroes republicanos, el teniente coronel Pedro de La Rosa y el sargento mayor Manuel Taramona, muertos durante la operación y elevados a la categoría de héroes de la independencia del Perú en 1823.
En 1824, parte del ejército español proveniente del Alto Perú se embarcó por Iquique rumbo al sur. Antes a su retirada por el puerto saquearon dos modestas casas comerciales y asesinaron a un residente británico.
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